Por Javier Godino, del Servicio Científico Técnico de Separación Celular y Citometría del IACS
¿Qué es un virus?
En una famosa definición el premio Nobel de Medicina Peter Medawar definió a los virus como malas noticias rodeadas de proteínas y es que un virus es simplemente una molécula de un ácido nucleico (ADN o ARN) rodeada por una cubierta de proteínas (cápside), en algunos casos también de una membrana lipídica (que toman de la célula que infectan sustituyendo las proteínas de membrana de la célula por las suyas propias), proteínas (enzimas) dentro de la cápside o incluso una cubierta adicional de proteínas.
Aunque cumple alguna de las características de la vida, es capaz de replicarse y de evolucionar, no lo hace con otras, no tiene metabolismo, ni produce energía ni es capaz de dividirse, por lo que en general no se le considera un ser vivo. Es un parásito obligado de las células, no puede replicarse ni producir proteínas si no usa la maquinaria de la célula.
Fig 1. Estructura de un virus. En este caso es un virus con cápside icosaédrica y envuelta lipídica
Infecta todo tipo de células desde procariotas y arqueas hasta células de eucariotas pluricelulares (plantas, hongos y animales) y está presente en todos los ecosistemas hasta los más recónditos como cuevas o lagos bajo el hielo. Probablemente constituye la primera fuente de materia orgánica de la tierra (se creía, por ejemplo, que estaba ausente en el mar, pero se calcula que el peso total de los virus marinos equivale a 75 millones de ballenas azules)
Se han descrito alrededor de 10.000 pero se calcula que esto sólo supone el 0.1 % del total de diferentes tipos de virus que existen.
La primera evidencia de la existencia de los virus se tuvo en la década de 1890 cuando el ruso Dimitry Ivanoski y el neerlandés Martinus W Beijerink estudiaron la enfermedad del mosaico del tabaco, triturando las plantas enfermas y filtrando el resultado por un filtro de porcelana (con un poro lo suficientemente pequeño como para retener bacterias) comprobaron que el fluido filtrado seguía siendo infeccioso. Fue Beijerink el que propuso que había una sustancia infecciosa menor que una bacteria a la que llamó virus, la palabra latina para denominar el veneno, y es que una de las cosas que caracteriza a un virus es su pequeño tamaño, aunque hay gran variabilidad, en general, están entre los 20 y los 200 nm de diámetro cuando una bacteria pequeña tiene más de 1000 nm. Por eso no se pudieron visualizar hasta finales de 1930 cuando se desarrolló el microscopio electrónico. En general son icosaédricos (poliedro de 20 caras) o filamentosos, pero hay tipos mucho más complejos, como en todo, los virus son muy variados.
Clasificación
Se pueden clasificar de varias maneras las más usadas son: Según su estructura (Tamaño, forma de la cápside, presencia de una envuelta lipídica…) o por el ácido nucleico que contiene su información genética en virus ADN, generalmente mas grandes con un genoma mayor y menor tasa de mutación, y virus ARN. La más aceptada es la clasificación de Baltimore que combina el ácido nucleico del virus con ciertos aspectos de su ciclo infectivo, según esta clasificación los virus se dividen en 7 grupos:
- Grupo I: Virus con ADN bicatenario. A este grupo pertenecen el virus de la viruela, los herpes virus (Herpes, Varicela, sarcoma de Kaposi), los adenovirus, el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein Barr (EBV).
- Grupo II: Virus con ADN monocatenario en general cadena + aunque hay algunos con cadena – (se denomina cadena + la que directamente codifica para el ARN mensajero que se traduce en proteína, si es la cadena – debe copiarse primero a la cadena complementaria que es la cadena +). A este grupo pertenecen los papillomavirus (Verrugas, Cáncer de cérvix).
- Grupo III: Virus con ARN bicatenario. A este grupo pertenecen los rotavirus que son la causa más frecuente de diarrea en los niños.
- Grupo IV: Virus con ARN monocatenario +. A este grupo pertenecen por ejemplo los coronavirus (resfriado, COVID19) y el virus de la hepatitis C
- Grupo V: Virus con ARN monocatenario -. A este grupo pertenecen virus como el ébola, el sarampión o la gripe
- Grupo VI: Retrovirus con ARN monocatenario. Los retrovirus codifican para una enzima la retrotransciptasa que copia el ARN en ADN, este ADN se inserta en el genoma del huésped y se replica con el hasta que generalmente por estímulos externos se desencadena el ciclo infectivo del virus.
- Grupo VII: Retrovirus con ADN bicatenario con un ARN intermedio. A este grupo pertenece la hepatitis B.
Origen de los virus
No hay certeza de por qué mecanismo aparecieron, lo que ha quedado claro es que son tan antiguos como la primera forma de vida, antes de que aparecieran los diferentes reinos en que se clasifica la vida. Existen 3 teorías cada una con sus pros y sus contras
- Teoría regresiva: En su origen eran células parásitas que fueron perdiendo todos los genes que no eran estrictamente necesarios pues usaban los de la célula infectada. Esta teoría es más factible para virus ADN que tienen un genoma más grande, el problema está en que hay bacterias parásitas que han sufrido esta regresión pero que no se parecen en nada a ningún tipo de virus.
- Teoría Progresiva: Son elementos genéticos de células que se independizan y con el tiempo adquieren los genes para fabricar la cápside, lo que es difícil de explicar es como adquieren estos genes, aunque a su favor está la similitud de los retrovirus con elementos móviles de nuestro genoma (los retrotransposones) y el que se ha comprobado que las células pueden sintetizar estructuras seudo-capsides para por ejemplo almacenar enzimas. Es mas plausible para virus ARN.
- Teoría Virus primero: Los virus aparecieron antes de la vida a partir del ARN “primigenio” es difícil de aceptar ya que los virus son parásitos obligados de las células, pero en la década de 1970 se descubrieron los viroides que son una simple molécula de ARN sin cubierta lipídica que infecta plantas. Ahora se sabe que ciertos ARNs tienen capacidad enzimática así que quizás se podían copiar sin necesidad de la maquinaria celular.
En cualquier caso, son tan variados que no es descartable que aparecieran varias veces y por mecanismos diferentes.
Ciclo de infección del virus
Lo primero que hay que señalar es que los virus tienen preferencia sobre en qué células realizar su replicación, esto se denomina el tropismo del virus y es lo que hace que por ejemplo el virus de la Hepatitis B infecte hepatocitos humanos y no otras células, el tropismo viene determinado por las proteínas que se expresan en la superficie del virus y que se unen específicamente a las proteínas de la superficie de la célula huésped.
Muchos virus permanecen durante años en tejidos sin causar ningún perjuicio aparente para el individuo, así se calculas que un 85% de los humanos estamos infectados de forma crónica por el citomegalovirus (CMV) y sólo un porcentaje ínfimo, fundamentalmente individuos en que el sistema inmune no funciona correctamente, llega a manifestar síntomas (Causando la Mononucleosis infecciosa).
Los pasos de una infección vírica son:
- Unión específica a la célula huésped
- Entrada en la célula: Puede entrar el virión completo (un virión es cada una de las partículas víricas) o inyectar sólo el ácido nucleico, si inyecta el virión completo debe degradar la cápside, hasta para eso es un parásito ya que usa enzimas de la célula huésped.
- Producción del ARN mensajero viral (El ARN mensajero es el que se usa como molde para fabricar las proteínas) este paso no es necesario en el caso de los virus del grupo II ya que en este caso su material genético es directamente su ARN mensajero.
- Traducción del ARN mensajero y producción de proteínas virales
- Replicación del material genético del virus. Los virus ARN se replican en el citoplasma (menos en el caso de la gripe) y los virus ADN en el núcleo.
- Ensamblaje de los nuevos viriones. En el caso de los retrovirus que insertan su ADN en el genoma del huésped puede producirse replicación del virus sin producir viriones, sólo ante estímulos externos estos virus desencadenan la lisis (ruptura de la membrana) celular.
- Liberación de los viriones. A veces por lisis celular otras por gemación.
Fig. 2 ciclo del virus SARS-CoV 2. La glicoproteína S, ubicada en la envoltura del virus, interactúa con el receptor celular ACE2 y el virus ingresa a la célula huésped por endocitosis. Una vez en el endosoma, se produce una caída del pH mediada por los lisosomas, lo que promueve la fusión de la membrana del endosoma con la envoltura del virus y libera la nucleocápside al citoplasma. Las proteasas celulares degradan la cápside y el genoma del virus queda libre en el citoplasma. A continuación, al ser un genoma de ARN de sentido positivo, la maquinaria celular traduce directamente las poliproteínas, que luego se procesan y se forma el complejo de replicación y transcripción. A continuación, se sintetiza la hebra complementaria de ARN pregenómico de sentido negativo y sirve como molde para replicar el genoma viral de sentido positivo. Además, el complejo de replicación y transcripción sintetizó varios ARN subgenómicos de sentido positivo más pequeños, que se traducen en proteínas virales. Todo este proceso ocurre en el citoplasma de la célula. Las proteínas estructurales se sintetizan en el retículo endoplásmico, donde posteriormente se produce el ensamblaje. De hecho, la envoltura del virus proviene de la membrana del retículo endoplásmico. La partícula viral viaja a la superficie, a través del sistema de transporte de vesículas celulares en el que interviene el aparato de Golgi. La partícula viral abandona la célula por exocitosis. Tras una última fase de maduración, en la que intervienen las proteasas virales, todos los componentes del virus encajan, la partícula es infecciosa y puede comenzar un nuevo ciclo celular.
Efectos de los virus
Aunque en general asociamos los virus a efectos nocivos también tienen efectos positivos.
Efectos nocivos en el ser humano:
Infecciones:
No solo las causan directamente sino que el daño que causan en los tejidos hacen que seamos más vulnerables frente a la infección por Bacterias oportunistas, es el caso de las infecciones víricas del tracto respiratorio que pueden desembocar en una bronquitis o una neumonía bacteriana. También pueden desregular el sistema inmune haciendo que o bien se desencadene una respuesta excesiva que puede llegar a matar al paciente (como sucede en la COVID19 o en la pandemia de gripe de 1918) o generando autoinmunidad, es decir el sistema inmune deja de reconocer como propias ciertas moléculas del cuerpo y las ataca, en este sentido el virus de Epstein-Barr (EBV) y el de la hepatitis C se han asociado a amplio rango de enfermedades autoinmunes aunque existen otros virus que se asocian a alguna enfermedad en concreto.
Han matado a miles de millones de personas a lo largo de la historia, principalmente desde que nos volvimos agricultores y ganaderos, al aumentar la densidad de población era más fácil la transmisión de los virus y además entramos en estrecho contacto con los animales, muchos de nuestros virus eran de origen animal y se adaptaron a crecer en el ser humano. Las infecciones víricas han tenido un importante papel en la historia humana, por ejemplo, la conquista de américa por los europeos se vio favorecido por la exposición de las poblaciones indígenas a nuevos virus a los que nunca se habían enfrentado y contra los que tenían muchas menos defensas que los invasores, sin la viruela probablemente el imperio Azteca o el Inca no habrían caído tan fácilmente.
Los virus más letales de la historia son:
- El virus de la viruela: Se calcula que sólo en el siglo XX causó 300 millones de muertes y eso que se erradicó a mediados de los años 70. Era un virus tremendamente transmisible y que mataba hasta al 30 % de las personas que infectaba.
Fig.3 Imagen del virus variola que causa la viruela, con su clásica cápside en forma de mancuerna y su envuelta lipídica.
- El virus de la gripe: Sólo la pandemia de gripe de 1918 (la gripe española) mató a entre 50 y 100 millones de personas y a pesar de las campañas de vacunación en un año “normal” sigue causando alrededor de medio millón de muertes en todo el mundo.
Fig. 4 La estructura del virus de la gripe. Es un virus ARN de cadena negativa. El genoma de IAV se divide en ocho segmentos que codifican 11 proteínas virales en total (HA, NA, M1, M2, NP, NS1, NS2, PA, PB1, PB2 y PB1-F2). La envoltura viral de IAV contiene las proteínas transmembrana HA, NA y M2
- El sarampión: Se calcula que ha matado a más de 200 millones de personas. Gracias a las campañas de vacunación el número de muertes que causa ha descendido enormemente. Es el virus que más facilidad de transmisión presenta se calcula que una persona infectada puede infectar hasta a 12 individuos.
- El VIH: Causa el SIDA que ha matado unos 40 millones de personas desde 1980. A pesar de que no hay vacuna si hay un tratamiento anti viral efectivo, pero desgraciadamente donde más casos se producen que es en el África subsahariana el acceso a esta terapia es muy reducido.
Pero no es sólo que nos maten, es que si superamos la infección en muchos casos nos dejan secuelas severas como era el caso de la viruela que producía ceguera, en el del sarampión o la poliomielitis que produce parálisis de los miembros inferiores. También pueden afectar a nuestro ganado y a las plantas que cultivamos con el riesgo de producir hambrunas.
Por suerte tenemos medios para enfrentarnos a las infecciones víricas
- Higiene: Lavarnos las manos correctamente salva vidas. Aunque hay virus muy estables otros sobre todos los que tienen envuelta lipídica son muy susceptibles a la acción del jabón normal ya que este disuelve esta envuelta, es Sars-Cov2 o la gripe son virus de este tipo.
- Estimular el sistema inmune para que ataque más eficazmente al virus: Es lo que conseguimos con las vacunas. Las vacunas son seguras y han salvado y salvan millones de vidas por lo que el rechazo a las mismas además de ridículo es egoísta ya que supone un riesgo para el resto de la población, así en países desarrollados vuelven a darse brotes de Sarampión por que la cobertura vacunal ha bajado. Las vacunas pueden fabricarse con virus inactivados, atenuados, con proteínas del virus o últimamente con el ARN mensajero del virus (como en COVID 19) como hemos indicado los efectos secundarios son muy poco frecuentes y están ampliamente compensados por sus efectos positivos, más frecuente son los síntomas leves (malestar, fiebre, dolores articulares, hinchazón de ganglios) hay que indicar que estos efectos son independientes del tipo de vacuna que demos porque son una señal de que nuestro sistema inmune está respondiendo a la vacuna. Gracias a las vacunas hemos conseguido erradicar la Viruela en la década de 1970 y la peste bovina, los siguientes en la lista pueden ser la poliomielitis que en los países desarrollados prácticamente ha desaparecido o el Sarampión. Otra manera de estimular el sistema inmune es tratar al paciente con Interferones de tipo I que son moléculas que nuestro cuerpo sintetiza ante una infección vírica para evitar la propagación del virus, son especialmente eficaces en Hepatitis B y C pero tienen muchos efectos secundarios.
- Terapias antivirales: Desgraciadamente no es fácil tener vacunas para todos los virus, aquellos con alta tasa de mutación (fundamentalmente los virus ARN) pueden evolucionar muy rápido para evadir la respuesta inmune del huésped generada por la vacunación, es lo que pasa por ejemplo con el VIH que después de 40 años de su aislamiento aun no tiene una vacuna con un mínimo de eficacia. Afortunadamente contamos con terapias anti virales relativamente eficaces sobre todo en infecciones crónicas en las agudas es más difícil porque el virus se propaga muy rápido y causa efectos antes de que nos dé tiempo a iniciar la terapia, es el caso de la Gripe que tiene tratamientos específicos satisfactorios pero que deben darse prácticamente al principio de los síntomas para ser eficaces lo que no es factible en la mayoría de los casos. Los fármacos antivirales se clasifican en función de cual sea su diana de actuación:
- Dianas Virales: Más específicas con menos efectos secundarios, pero más expuestas a que el virus evolucione para evadir su efecto por eso se suele dar una terapia con varios fármacos para que, aunque el virus evolucione para evadir alguno los otros sigan siendo eficaces. En este grupo están los fármacos que inhiben la acción de enzimas específicas víricas, que bloquean las proteínas víricas por las que el virión se une a la célula huésped, fármacos que aumentan la tasa de mutación del virus, como hemos visto al virus mutar le va bien, pero dentro de un orden si muta demasiado es fácil que pierda su capacidad infectiva, el último desarrollo son los llamados ARN de interferencia, ARNs específicos que se unen al ARN mensajero del virus e impide que fabrique proteínas. Estas terapias son especialmente eficaces en el caso de la infección por el virus de la Hepatitis C en que un tratamiento con ribavirin un fármaco que inhibe la síntesis de ARN mensajero vírico y que produce en el virus un aumento letal de la tasa de mutación junto con otros fármacos e interferones elimina el virus en un porcentaje alto de los casos (hasta un 90 %), hay que señalar que las pautas de tratamiento varían según la variante del virus que se porte y en el caso del VIH con la denominada terapia HAART (terapia retroviral altamente efectiva) se consigue no eliminar el virus, pero si contenerlo lo suficiente para que no se desarrolle el SIDA, la terapia consta generalmente de 3 fármacos 2 inhibidores de la retrotranscriptasa y un inhibidor de la integrasa viral o de la proteasa viral.
- Dianas celulares: No pueden mutar por lo que no hay pérdida de eficacia por evolución del virus pero pueden interferir con funciones del huésped por eso se usan en tratamiento de enfermedad aguda no en casos crónicos. Entre estas dianas se han probado el bloqueo del receptor CCR5 que es por donde el HIV se une a la célula diana, la ciclosporina A, este es un inmunosupresor muy usado en trasplantes que casualmente se descubrió que es muy eficaz para tratar la hepatitis C y anticuerpos contra la fosfatidil serina, un fosfolípido que en condiciones normales sólo se encuentra en la cara interna de la bicapa lipídica que constituye la membrana celular pero en células cancerígenas también aparece en el exterior siendo entonces accesible al anticuerpo que, así, señala esa célula para que el sistema inmune la elimine evitando la propagación del virus.
Virus y Cáncer:
Se calcula que un 15-20 % de los tumores tienen un origen infeccioso y que más de la mitad de los casos se deben a infecciones víricas. Es importante señalar que, aunque estos virus nos infecten sólo un porcentaje mínimo de los infectados desarrollarán el cáncer, hacen falta otros factores para que se desarrolle el cáncer el más importante de los cuales probablemente sea un sistema inmune poco eficaz del paciente. Como varios tipos de virus pueden producir cáncer debe existir más de un mecanismo por el que lo generan, en el caso de los retrovirus la inserción del ADN vírico en el genoma del huésped puede directamente afectar a algún gen importante para regular el crecimiento y la diferenciación de la célula o bien modificar el modo que se expresan los genes adyacentes al sitio de inserción.
Hay 8 virus que se han asociado a Cáncer:
- Virus del papiloma Humano (HPV): Es un virus de transmisión sexual. Causa el cáncer de Cérvix que es el segundo más frecuente en mujeres y en menos medida de pene, ano, vagina, vulva, lengua y garganta. Es un grupo de más de 150 variantes víricas de las cuales sólo unas pocas causan cáncer. Existe una vacuna eficaz frente a las variantes que más frecuentemente producen tumores y debe administrarse en la pubertad.
- EBV: Se asocia a cáncer de estómago, nasofaríngeo y ciertos tipos de linfomas (Burkitt y Hodgkin).
- Virus de la Hepatitis B: Causa cáncer de hígado fundamentalmente en los casos en que la hepatitis se cronifica. Es de transmisión sexual o por contacto con la sangre contaminada. Existe una vacuna eficaz.
- Virus de la Hepatitis C: Causa cáncer de hígado. Es más frecuente que el hepatocarcinoma sea provocado por el virus C que por el B. No hay vacuna eficaz pero como hemos visto si hay tratamientos a los que un porcentaje importante de los pacientes responden favorablemente.
- VIH: Causante del SIDA. Lo causa directamente o bien por efecto de la inmunodeficiencia que provoca causa fundamentalmente sarcoma de Kaposi, cáncer cervical y linfoma no hodgkin, en menor medida anal, pulmón, lengua, garganta, hígado y linfoma de hodgkin.
- HHV-8: Es un herpes virus que produce sarcoma de Kaposi en pacientes inmunodeprimidos (VIH, transplantes). No está clara su asociación con algún tipo poco frecuente de linfomas.
- HTLV-1: Produce leucemia de células T en adultos (ALT).
- MCV: Produce el carcinoma de células de Merkel un tipo de cáncer de piel muy poco frecuente.
Efectos potencialmente positivos
- Terapia con Bacteriófagos: Un problema creciente para tratar las infecciones bacterianas es que las bacterias acaban desarrollando resistencia a los antibióticos, los bacteriófagos infectan y destruyen bacterias y si la bacteria evoluciona para evadir la acción del fago este puede evolucionar para recuperar su capacidad infecciosa. Es una terapia segura ya que solo ataca a bacterias, pero presenta el problema de que los fagos son muy selectivos en cuanto a que bacteria atacan, hay que determinar que bacteria exactamente nos está infectando o “jugársela” con un coctel contra las bacterias más frecuentes. Pueden tener efectos secundarios fundamentalmente provocados porque hay que producirlos en un cultivo bacteriano y si no se purifican bien pueden quedar restos de bacterias o toxinas bacterianas en el preparado de fagos.
- Papel en la evolución: Al infectar una célula puede tomar genes del huésped e incorporarlos a su genoma cuando infecte a otro individuo puede cederle esos genes, es lo que se denomina transmisión horizontal de genes y no está restringida al interior de una especie, puede transmitir genes entre especies. Este es un fenómeno cuya relevancia estamos empezando a conocer y no está muy claro hasta qué punto puede ser clave en la evolución
- Virus simbionte: En la naturaleza se conocen unos pocos casos de virus que posibilitan que el organismo infectado adquiera nuevas capacidades favorables a su desarrollo, así hay avispas parásitas que necesitan ser infectadas por un virus para poder parasitar a su víctima o virus que confieren a plantas capacidad de aguantar altas temperaturas, en varios parásitos protozooarios como trichomona vaginalis se ha observado que la infección por ciertos virus puede favorecer la supervivencia del parásito en el huésped. Hay evidencias de que ciertos genes vitales para ciertas funciones son de origen vírico es el caso de la sincitina un gen clave para el desarrollo de la placenta y que nos transmitió un retrovirus que infectó al primer mamífero placentario. Por último, hay que señalar que en nuestro cuerpo se han detectado cientos de virus desconocidos y no se sabe que papel juegan en nuestra fisiología
- Transfección de células: En investigación aprovechamos la capacidad de los virus de insertar genes en el genoma del huésped para transformar células y que expresen genes determinados y poder ver el efecto de estos experimentalmente, para eso usamos lentivirus o adenovirus modificados para no poder completar el ciclo lítico con lo que son totalmente seguros-
- Nuevas terapias: Potencialmente se podrían usar virus “vacios” sin material genético para usarlos como transportadores de fármacos a ciertas células evitando efectos secundarios y mejorando la eficacia de los mismos. Por otra parte, están en desarrollo virus oncolíticos que reconocen específicamente células cancerosas, las infectan y las destruyen.
Curiosidades
Y para acabar, compartimos unas curiosidades:
- Virus gigantes: Son virus visibles al microscopio electrónico del tamaño de bacterias pequeñas y con un genoma (de ADN bicatenario) mucho más grande que el de los virus normales y lo más sorprendente es que entre esos genes hay genes para proteínas metabólicas y para proteínas que participan en la traducción del ARN mensajero a proteínas ¿estaban estos genes originalmente en el virus?¿lo tomaron de alguna célula huésped? Parece más plausible esta última hipótesis, lo que si es cierto es que modifican el metabolismo de la célula cosa que no hacen otros virus. Infectan sobre todo protozoos y algas unicelulares. Lo sorprendente es que el 90% de sus genes no tienen homólogos en ningún otro tipo de organismo.
- Retrovirus endógenos humanos (HERVs): ¿Sabías que hasta el 8 % de nuestro genoma son secuencias de retrovirus que en algún momento nos infectaron y que se quedaron atrapados en nuestro genoma? Es un porcentaje importante los genes que codifican para proteínas no llegan al 2 % de nuestro ADN. Se calcula que la última inserción tuvo lugar hace alrededor de 150.000 años (HERV-K) con el curso del tiempo han ido adquiriendo mutaciones que los han incapacitado como virus ninguno de nuestros retrovirus es capaz de producir un virión pero hay algunos que aún conservan la capacidad de sintetizar proteínas víricas. En algunos casos hemos usado sus genes para producir proteínas con una funciones en nuestro organismo como ya vimos en el caso de la sincitina, en otros casos sirven para regular la expresión de genes (por ejemplo la enzima amilasa se expresa en glándulas salivares gracias a un HERV) pero no dejan de ser en su mayoría entes extraños cuyas proteínas pueden producir efectos deletéreos, como un aumento de la autoinmunidad. También se ha visto que la producción de proteínas a partir de HERVs aun funcionales se dispara con la infección de otros virus como VIH y Sars-Cov 2 lo que podría explicar patologías asociadas a estas infecciones como la Covid persistente.
Con la colaboración de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT)
